“Doof geboren Britse peuter kan horen na behandeling met gentherapie”, “Dove kinderen kunnen weer horen dankzij gentherapie en swingen vrolijk op muziek: ‘Baanbrekend’.” Twee koppen uit de Nederlandse nieuwsmedia van het afgelopen jaar, het jaar waarin wereldwijd meerdere onderzoeksgroepen doorbraken forceren in de behandeling van gehoorverlies. Een drijvende kracht achter veel van de ontdekkingen van genetische oorzaken achter gehoorverlies is hoogleraar Hannie Kremer in het expertisecentrum Hearing & Genes van het Radboudumc, neemt in december afscheid.

Tijdens haar middelbare-schoolperiode twijfelde Kremer tussen de studies geneeskunde en biologie. “Ik had een biologieleraar, meneer Mulleneers, die zelf zijn lesmethoden had ontworpen en via hem kwam ik in contact met de laatste stand van zaken wat betreft DNA en de celbiologie. Dat vond ik fascinerend en daarom koos ik biologie. Na mijn promotie dacht ik nog even aan een studie geneeskunde, maar ik kwam bij humane genetica terecht en kon onderzoek doen naar erfelijke ziekten en had zo mijn plek echt gevonden.”

De humane genetica stond toen nog in de kinderschoenen en heeft de afgelopen jaren enorme vooruitgang geboekt. Sinds een jaar of tien kan er via genetische therapie ook werkelijk iets gedaan worden bij sommige erfelijke ziektes. Wat doet dat met het onderzoek?

“Dat geeft echt heel veel extra motivatie! Voordat de mogelijkheden voor het ontwikkelen van therapie kwamen, vroegen sommige mensen zich af: wat heb ik aan zo’n genetische diagnose, behalve dat ik dan weet waar het vandaan komt en misschien de risico’s voor de volgende generaties? Nu komt ook de geneeskunde meer om de hoek kijken en dat vind ik echt fantastisch.” Het eerste onderzoek van Kremer bij de humane genetica in de jaren negentig betrof een familie die oorspronkelijk afkomstig was uit de regio rond het IJsselmeer. Het zag ernaar uit dat er in die familie een erfelijke vorm van gehoorverlies voorkwam. “Ik richtte me op het vinden van de chromosomale regio waar het gendefect moest liggen, maar het lukte me niet om die te vinden. Later bleek dat er drie verschillende oorzaken waren van de slechthorendheid in verschillende takken van die familie. Toen de technieken beter waren, hebben we dat uiteindelijk opgelost.”  Deze studie laat zien hoe moeilijk onderzoek in families met slechthorendheid kan zijn. De verschillende soorten genetische defecten die met gehoorverlies te maken hebben worden aangegeven met codes: DFN met een ‘A’ of ‘B’ en een getal. DFN staat voor ‘deafness’ en de ‘A’ betekent autosomaal dominant en ‘B’ recessief. Het getal geeft aan wanneer het gendefect is geïdentificeerd. In de betreffende familie uit de regio rond het IJsselmeer kwamen twee verschillende varianten van DFNB12 voor en in één tak DFNB1. Vanaf het jaar 2000 specialiseerde Kremer zich steeds verder in de genetica van het gehoor en in 2011 werd ze benoemd als hoogleraar in de Moleculaire otogenetica.

Hoeveel verschillende soorten erfelijk gehoorverlies waren er bekend toen jij met het onderzoek begon? En hoeveel zijn het er nu?

Dan moet ik even denken. Toen ik begon aan de al genoemde familie was er nog geen enkele DFNA of DFNB bekend. In 2000 waren het er van beiden zo’n 20 . En nu zijn het er samen meer dan 200.

Jij richtte je vooral op in Nederland voorkomende varianten. Waarom?

“Omdat ik de vragen van de mensen die in de Nederlandse klinieken kwamen wilde beantwoorden. Ik zag ook natuurlijk wel wat andere labs deden. Die richtten zich meer op gehoorverlies bij families met grote gezinnen in culturen waar veel familiehuwelijken voorkomen, zoals in Pakistan en Turkije. Met die kennis hebben wij natuurlijk ook ons voordeel gedaan. Maar mijn doel was echt het verschil te maken voor de mensen om mij heen. Daarnaast hebben we ook gastonderzoekers uit Turkije en Pakistan gehad die bij ons onderzoek gedaan hebben aan DNA van families met slechthorendheid uit hun land. Ook in dat onderzoek hebben we nieuwe typen DFNB gevonden.”

Als je terugkijkt, wat zijn dan de meest memorabele momenten?

“Dan komen er twee momenten in mij op: de eerste was rond 2003 toen we nieuwe exonen van het USH2A-gen vonden. Als team stelden we de vraag: kennen we wel het hele gen? Misschien is er wel meer want we vinden bij veel mensen met Usher syndroom type II maar een gedeeltelijke oorzaak, een fout in slechts één van de twee genkopieën? De aanname was dat het USH2A-gen uit 21 exonen zou bestaan, maar het bleken er 72 te zijn. Het gen was dus veel groter dan eerder gedacht. In die periode waren we bijna euforisch over wat we ontdekt hadden. Het tweede moment was vrij kortgeleden bij DFNA21. We zagen een specifieke genfout bij meerdere families. Omdat we goede DNA-data hadden, konden we steeds verder kijken. Op een vrijdagmiddag gebeurde het: hier hebben we er een! En hier ook een. En nog een! Ook echt een heel bijzonder moment. En DFNA21 komt relatief veel voor in Nederland. Door beide momenten zijn we nieuwe richtingen uitgegaan in ons onderzoek.”

Hearing & Genes in het Radboudmc is het centrum van de genetica van het gehoor in Nederland. Hoe wordt in het buitenland tegen het onderzoek in Nederland aangekeken?

“In veel ontwikkelingen in de genetische diagnostiek, dus ook die voor erfelijke slechthorendheid, loopt het Radboudumc voorop. Wij staan in de wereld bekend om het combineren van kliniek, DNA-diagnostiek en wetenschappelijk onderzoek. De nauwe samenwerking wordt als onze kracht gezien. Het woordje ‘samen’ is binnen Hearing & Genesin de afgelopen jaren heel belangrijk gebleken. Patiënten, audiologen, KNO-artsen, genetici en onderzoekers: we doen het samen.” In de Verenigde Staten zijn ze niet verder, volgens Kremer: “De financiering van onderzoek is daar wel beter. Met het nieuwe kabinet zal dat voor ons waarschijnlijk nog slechter worden. En Nederland is natuurlijk kleiner dan de VS.”  

Is er genoeg aandacht voor de genetische factoren rondom gehoorverlies?

“Dat kan beter. Er is wel steeds meer aandacht voor en dat geldt eigenlijk voor genetica in het algemeen. Voor sommige ouders is het een opluchting om te horen dat de aandoening van hun kind genetisch is en ze er niks aan hadden kunnen doen. Voor anderen is het juist heel moeilijk, die denken: ik heb dit aan mijn kind doorgegeven. Mensen staan er heel verschillend in en het effect van genetica is natuurlijk lang niet altijd zwartwit. Genetische factoren spelen een rol. Bij uiterlijke kenmerken is goed te zien dat kinderen geen volledige kopie van hun ouders zijn. Voor aandoeningen is die rol misschien wat minder goed te begrijpen. Voor de rol van genetica bij gehoorverlies op volwassen leeftijd en ouderdomsslechthorendheid zou er meer aandacht moeten zijn.”

Bij hoeveel procent van de gevallen van gehoorverlies spelen erfelijke componenten een rol, denk jij?

“Dat is een heel moeilijke vraag, maar mijn indruk is meer dan helft. Misschien wel 70 procent, maar ik weet bijvoorbeeld niet hoeveel mensen gehoorproblemen hebben door middenoorontstekingen. Maar ook in de gevoeligheid voor die ontstekingen zit een genetische component.”

Jij laat Hearing & Genes nu achter. Wat zijn nu de speerpunten?

“We zijn bezig met het ontwikkelen van therapie voor DFNA9, DFNA21 en voor Usher-syndroom. Dat gebeurt onder leiding van Erwin van Wijk en Erik de Vrieze. En een belangrijke vraag is ook: waarom vinden we geen genetische diagnose bij zoveel jonge kinderen waarvan toch wel echt aangenomen wordt dat het genetisch is?” Een jonge onderzoeker bij humane genetica heeft daar nu speciaal een subsidie voor gekregen. “Zij gaat niet kijken naar de stukken DNA die de code voor eiwitten bevatten, maar naar het DNA daaromheen dat genen aanzet of uitzet op de juiste plek en op het juiste moment.”

Ga je het onderzoek missen?

“Zeker. Vooral samen plannen maken, aan iets werken, nieuwe dingen vinden en mensen opleiden.” Toen Hannie Kremer begon waren er drie mensen betrokken bij genetica en de kliniek. Nu is er een heel brede onderzoeksgroep. “Het contact met mensen van allerlei leeftijden, dat zal ik ook missen. Ik heb toch aardig wat mensen meer over de genetica geleerd. Maar ik kijk ook uit naar meer tijd voor andere dingen.”